藩王（即他的各位叔父）“拥重兵，多不法”的状况，担心会造成西汉时的七国之乱，采纳了兵部尚书齐泰、太常卿黄子澄的建议，决定削蕃。但朱允炆在重大问题的决策上犯了一个严重错误。他并没有先削实力最为强劲的燕王朱棣，而是从其他藩王下手，先后废了周王朱肃、齐王朱福等五王为庶人，这样即引起了藩王们的岌岌自危，还打草惊蛇，使得燕王加紧做出准备。当朱允炆决定向朱棣开刀时，却为时以晚。
燕王朱棣在作了充分准备后，以“诛齐黄、清君侧”为名，用“恢复祖宗旧制”为旗号，挥师南下，争夺帝位。史称“靖难之役”。
建文帝部署兵力，奋力平叛。在最初的战斗中朝廷的兵力占绝对优势，不过由于大将李景隆的指挥不当，明军屡遭败绩。尽管燕军气势汹汹，并曾攻下城邑，但鏖战三年，燕军仅据北平、保定、永平三郡而已。战争出现僵持局面。在此期间明军中涌现出了一批比较优秀的将领，他们的顽强抵抗给朱棣造成了极大的威胁。这时一些被建文帝处罚的不法宦官向朱棣透露了京师空虚的情报，并表示愿充当燕军内应，朱棣正确分析了形势，只要建文帝在一天，地方军就会抵抗一天，而且自己就是叛王，但如果一旦攻占南京，成为一国之君后，相信也没有