等率兵列阵于南门外，赵德胜率兵横跨新河驻虎口城，杨璟驻兵大胜港，张德胜等率水师出龙江关。
而朱元璋自己，率主力埋伏于卢龙山。
同时，刘伯温派胡大海自婺州、衢州率兵西攻信州，威胁陈友谅侧后，进行牵制。
此役，朱元璋麾下精英尽出，若是胜了，还可一搏，若是败了，再无翻身机会。
陈友谅也接到了张士诚的答复，愿意在他进攻应天的同时，出兵袭击朱元璋的后方。
五月初十，陈友谅率军自采石进抵大胜港。
朱元璋看到陈军进入伏击圈，乘其登岸立足未稳之际，发出信号，伏兵四起，水陆夹击，陈军大乱，争相登舟而逃。
时值退潮，陈友谅水军船舰搁浅，士卒被杀和落水而死者甚多，另有两万余人被俘。
陈友谅遗弃巨舰一百余艘，乘小舟逃回江州。
朱元璋挥军乘胜追击。
八月，派徐达、常遇春率先头部队西进，自率水军逆流而上。
陈友谅沿岸守军不战而逃，朱元璋军长驱直入，进逼安庆，陈友谅军固守不战。朱元璋采取陆路佯攻，以水军直取水寨战法，击毁陈友谅军船舰八十余艘，一举攻克安庆。