掌理阁中细务，遇着大事，仍饬令至居正私第，由他裁决。居正始尚力疾从公，后来病势加重，渐觉不支，竟至案牍纷纭，堆积几右。会泰宁卫酋巴速亥，入寇义州，为宁远伯李成梁击毙，露布告捷，朝廷归功居正，晋封太师。明代文臣，从未有真拜三公，自居正柄政，方得邀此荣宠。怎奈福为祸倚，乐极悲生，饶你位居极品，逃不出这生老病死四字。见道之言。居正一病半年，累得骨瘦如柴，奄奄一息，自知死期将至，乃荐故礼部尚书潘晟，及吏部侍郎余有丁自代。晟素贪鄙，不满人望，因冯保素从受书，特浼居正荐举，神宗立刻允准，命晟兼武英殿大学士，有丁兼文渊阁大学士。诏下甫五日，言官已交章劾晟，不得已将他罢官。未几，居正病逝，神宗震悼辍朝，遣司礼太监护丧归葬，赐赙甚厚。两宫太后及中宫，俱加赉金币，并赐祭十六坛，赠上柱国，予谥文忠。
只是铜山西崩，洛钟东应，居正一死，宫内的权阉冯保，免不得成了孤立。更兼太后归政已久，年力浸衰，也不愿问及外事，所以保势益孤。当潘晟罢职时，保方病起，闻报遽怒道：“我适小恙，不致遽死，难道当今遂没有我么？”还要骄横，真是不识时务。
是时皇长子已生，保又欲晋封伯爵。长子系神宗自生，与冯保