为了尽快增加荷属东印度的高素质劳工人口，对中国劳动力情有独钟的荷兰总督库恩一再下令，尽可能的掠夺中国的男、女、儿童，充实巴城、安汉和万丹，荷兰舰队忠实地执行了这一切，这最终激怒了南居益。
天启三年，南居益下令明军大举出击。40艘战舰运载着2000明军几乎在一夜间出现在澎湖要塞前，并在荷兰人的炮火下抢滩登陆，发动了猛烈进攻。不过荷兰人毕竟是一支惯战之师，他们收缩至风柜城，此地三面临海，只有一面临陆。荷兰军队在陆路挖深壕为障，以战舰控制海上，凭借舰炮和岸炮的交叉火力，阻止了明军的进攻。
见攻坚不下，明军也在澎湖筑石城，双方对峙，相互攻击。南居益亲至澎湖督师，指挥各处明军集结，最终在这个弹丸之地竟集结了超过一万名的明军和二百条战船。明军水师在澎湖港内遍设火船，攻击荷兰战舰，陆军架炮隔海轰击风柜城。另外，明军以无数长宽五尺下铺圆木的巨型堡篮填碎石排列为阵，白天做为掩体休息或发炮，晚上则推着它们前进。荷军火炮对此无能为力。同时南居益给新任荷军总司令发信，扬言再不走就用砂石填平澎湖湾。军事失利，政治根本不可能谈判的荷兰人最终从澎湖撤走。
“南居益大人真是我