梓潼之名，源于夏商。《广博物志·卷四十》引《蜀记》云，梓潼原名尼陈山，为夏禹治水疏理河道而陈放泥土的地方，故名尼陈山。夏禹治水因与江河相处，欲造独木舟，知尼陈山有梓木，径一丈二寸，令匠者伐之，梓树不伏，化为童子，禹责而伐之。先民以梓树为童子所化，即改尼陈山为梓潼山，因蛇水绕山，以水为表，故名梓潼。蛇水亦因此而名梓潼水。
春秋战国时期，梓潼属蜀国领地。秦惠文王更元九年秋，惠文王遣大夫张仪、司马错、都尉墨伐蜀。蜀国亡。梓潼即入于秦国版图。秦昭王二十二年，秦王朝开始在蜀地实行郡县制，置蜀郡，划蜀地为三十一县，梓潼县始置，隶属秦国蜀郡。
杨坚立国之后，对东晋以来滥设州、郡、县所形成的“民少官多，十羊九牧”的弊政大加革修，效法秦制，推行郡县制，并小为大，减少郡县设置，乃撤销设于梓潼的潼川郡，将设于稷连的安寿县移治梓潼。又撤销刘宋设于上亭驿的茂陵县，其辖地并入安寿县。再撤静龙郡，阴平县仍置。阴平、安寿二县皆隶属普安郡。大业三年，安寿县还名梓潼县，仍隶属普安郡。
梓潼关作为蜀地战略要塞，自古以来便是汉中到蜀中的一道关卡，虽然它并不像白水关、葭萌关、剑