六月初四，长孙无忌同尉迟敬德、侯君集、张公谨、刘师立、公孙武达、独孤彦云、杜君绰、郑仁泰、李孟尝共九人，进玄武门讨伐并平息了李建成、李元吉的变乱。
李世民被立为太子，授予长孙无忌太子左庶子职务。
李世民登帝位后，长孙无忌被提升为左武侯大将军。
长孙无忌这一路上走来，可以说是顺风顺水，再加上他本人又聪明，所以，他的内心里对自己，其实是很自负的。
贞观元年，长孙无忌升任吏部尚书，晋封为齐国公，收纳一千三百户租税。
李世民认为长孙无忌既是帮助他登上帝位的头号功臣，又是自己的舅兄，给他的待遇特别高，经常让他出入自己的卧室。
长孙无忌是相当有智慧的人，比如，突厥的颉利可汗刚与朝廷结盟，而他国内的政局混乱，朝廷的多数官员向李世民建议攻占突厥。
李世民叫来萧瑀和长孙无忌问道：“突厥君主昏庸、臣属作乱，屠杀无辜的百姓。如果不背弃两国间的盟约，就失去了乘乱攻取的时机；如果乘乱灭亡它，又丧失了结盟的礼仪。两种方案定不下来，哪种更好一些？”
萧瑀说：“乘它弱小混乱，攻取好些。”