沮渠蒙逊杀了段业后，自任大都督。到了公元410年，沮渠蒙逊觉得羽毛丰满，翅膀已硬，当下亲率三万大军攻击南凉，迫使南凉国主秃发傉檀迁都乐都，沮渠蒙逊夺取了南凉国都姑臧。
沮渠蒙逊在征伐南凉的同时，同时也向西凉用兵。
他在马庙打败了西凉太子李歆，又派兵抢割了西凉的庄稼。
公元420年，沮渠蒙逊再次发挥他的阴险狠毒的手段，想出一条消灭西凉的计策。
七月，他声称要攻打西秦的浩台。可是，他的人马到了浩台后，又偷偷把队伍拉回川岩。
西凉国主李歆对沮渠蒙逊仇恨已久，此时见有机可乘，哪里会放过？当下带领三万兵马去袭击北凉的国都姑臧。他到了杜渎涧时，进入了沮渠蒙逊的包围圈，遭到了沮渠蒙逊的埋伏，整个西凉军全军覆没。
沮渠蒙逊乘胜追击，在第二年三月，灭掉了西凉，占领了整个凉州地区。
北凉虽然就此强大起来，但是，相对于北魏来说，仍然弱国。
沮渠蒙逊自然知道北魏的强大了，所以，他对北魏采取的策略是和亲，他把女儿嫁给拓跋焘，只是还没嫁过去，沮渠蒙逊就病重了。
他奄奄一息的时候，对